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METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS CON TRIPTANES.
Ferrari MD (1), Roon KI (1), Lipton RB (2), Goadsby PJ (3). Lancet 2001; 17: 1668-75.
Ferrari MD, Goadsby PJ, Roon KI, Lipton RB. Cephalalgia 2002 Oct; 22: 633-58.
(1) Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands.
(2) Albert Einstein College of Medicine, NYC, USA.
(3) The National Hospital for Neurology & Neurosurgery, Queen Square, London, UK.
Ante la aparición en el mercado de diferentes triptanes a lo largo de los últimos 10-15 años, un grupo de eminentes investigadores en el campo de la Migraña se planteó la necesidad de revisar las pruebas científicas en relación con el uso de estos fármacos, a modo de estudio comparativo. Teniendo en cuenta que la mayoría de los ensayos clínicos realizados con triptanes durante este tiempo han seguido las recomendaciones ad hoc de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS, International Headache Society), estos estudios reúnen en términos generales las condiciones idóneas para llevar a cabo un metaanálisis. Dichas recomendaciones son las siguientes:
Condiciones generales:
Ensayos clínicos bien diseñados:
Prospectivos.
Grupo control.
Tratamiento con placebo.
Aleatorizados (randomized).
Doble ciego.
Selección de pacientes:
Criterios IHS de migraña.
Edad de inclusión: 18-65 años.
Frecuencia de crisis: 1-6/mes.
No antecedentes de enfermedad o factores de riesgo cardiovasculares.
No abuso de medicación.
Evaluación de resultados:
Indicadores de Eficacia.
- Rapidez de acción (tiempo hasta inicio del alivio).
- Alivio del dolor a las 2 horas.
- Alivio de los síntomas asociados a las 2 horas.
- Ausencia de dolor a las 2 horas.
- Respuesta completa: ausencia de dolor a las 2 h que se mantiene 24 h (ausencia de recurrencia/necesidad de medicación de rescate).
- Consistencia en la respuesta: evaluación de ésta en tres ataques consecutivos.
Incidencia de efectos adversos.
- Seguridad. Efectos médicamente relevantes.
- Tolerabilidad. Efectos médicamente leves.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
Ensayos clínicos doble ciego aleatorizados, controlados con placebo o principio activo.
Pacientes instruidos para tratar, dentro de las primeras 6-8 h., ataques de migraña de intensidad moderada o grave según una escala de 0 (ausencia de síntomas, tanto cefalea como síntomas asociados) a 3 puntos (incapacidad para cualquier actividad).
Pacientes migrañosos de 18-65 años, diagnosticados de acuerdo con los criterios de la IHS.
Uso de triptanes por vía oral a las dosis recomendadas clínicamente.
Se analizaron 76 ensayos clínicos diferentes. Se incluyeron 53 ensayos (12 no publicados) que reunían a 24.089 pacientes; se excluyeron 23 estudios por ausencia de grupo control, empleo de dosis diferentes a las recomendadas o realización en poblaciones seleccionadas (por ejemplo, adolescentes).
Se tomó como referencia el Sumatriptán de 100 mg (fármaco y dosis de los que se dispone de mayor experiencia de uso en todo el mundo). Se compararon con éste los siguientes preparados y dosis (para este metaanálisis no se dispuso de datos sobre Frovatriptán):
 Sumatriptán 25 mg.
Sumatriptán 50 mg.
Naratriptán 2.5 mg.
Zolmitriptán 2.5 mg.
Zolmitriptán 5 mg.
Rizatriptán 5 mg.
Rizatriptán 10 mg.
Almotriptán 12.5 mg.
Eletriptán 20 mg.
Eletriptán 40 mg.
Eletriptán 80 mg.
Se llevó a cabo una revisión sistemática de todos los ensayos clínicos sobre triptanes publicados en inglés. Además, se incluyó información solicitada a las compañías farmacéuticas e investigadores independientes (no patrocinados) de los ensayos aleatorizados que se hubiesen realizado.
Se analizaron por separado los datos obtenidos de los ensayos con placebo y de estudios comparativos entre triptanes. En el caso de rizatriptán, los resultados de ensayos realizados con comprimidos y con liotabs fueron equivalentes (el diseño de unos y otros estudios era idéntico).
En la siguiente tabla se resumen de forma esquemática los resultados (comparativos con Suma 100):
| |
Alivio del dolor |
Ausencia de dolor |
Respuesta |
|
|
| |
a las 2 horas. |
a las 2 horas. |
completa. |
Consistencia |
Tolerabilidad |
| Suma 25. |
_ |
_ |
_ |
_ |
+ |
| Suma 50. |
= |
= |
= |
= |
+ |
| Zolmi 2,5. |
+ |
= |
= |
= |
= |
| Zolmi 5. |
+ |
+ |
|
|
= |
| Nara 2,5. |
_ |
_ |
_ |
_ |
+ |
| Riza 5. |
+ |
= |
|
|
+ |
| Riza 10. |
+ |
+ |
+ |
+ |
= |
| Almo 12,5. |
= |
+ |
+ |
= |
+ |
| Ele 20 |
_ |
_ |
|
|
= |
| Ele 40 |
= |
= |
= |
= |
= |
| Ele 80 |
+ |
+ |
+ |
= |
_ |
Alivio y ausencia de dolor a las 2 horas: se expresa en porcentaje de ganancia terapéutica, obtenida después de restar el porcentaje de mejoría experimentado con placebo.
Respuesta completa o ausencia mantenida de dolor: incluye ausencia de dolor a las 2 horas y no recurrencia entre las 2 y 24 horas postratamiento, o no necesidad de medicación de rescate (analgesia) entre las 2 y 24 horas postratamiento.
Consistencia: misma respuesta en ataques sucesivos (de un total de 3).
Tolerabilidad: el signo + indica mayor tolerabilidad, es decir, menor incidencia de efectos adversos, sustraídos los experimentados con placebo.
A continuación se desglosan los resultados obtenidos:
1. Tasa de ausencia de dolor a las 2 h., expresada como ganancia terapéutica:
1º. Rizatriptán: 32%.
2º. Eletriptán: 27%.
3º. Almotriptán: 22%.
4º. Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5.
(= Sumatriptán 100): 20%.
5º. Naratriptán 2,5: 15%.
2. Alivio del dolor a las 2 h. (ganancia terapéutica):
1º. Rizatriptán 10: 46%.
2º. Eletriptán, Zolmitriptán 2,5: 43%.
3º. Almotriptán 12,5, Sumatriptán 50.
(= Sumatriptán 100): 38%.
4º. Naratriptán 2,5: 29%.
3.Rapidez de respuesta [medida: tiempo hasta la respuesta, como momento en el que el paciente constata, por primera vez, un alivio tras la toma del fármaco en estudio (*)]. Hasta la 1ª hora:
1º. Rizatriptán 10: 37%.
2º. Eletriptán: 32%.
3º. Almotriptán 12,5; Naratriptán 2,5; Zolmitriptán 2,5.
(= Sumatr. 100): 28%.
(*) Paciente Fármaco Ausencia de dolor
– 1 A 60 min. post-dosis
– 2 B 90 min. post-dosis
Si valoración estándar a las 2 horas: A y B equivalentes.
Si utilizamos análisis de tiempo hasta la respuesta: superioridad de A con respecto a B.
4. Tasas de ausencia de dolor mantenida 24 horas o respuesta completa:
1º. Almotriptán 12,5, Eletriptán: 25%.
2º. Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5, Naratriptán.
(= Sumatriptán 100): 20%.
3. Rizatriptán.
5. Consistencia de la respuesta (en términos absolutos):
1º. Rizatriptán 10: 86% (2); 60% (3).
2º. Almotriptán 12,5; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán.
(= Sumatriptán 100): 67%; 36%.
3º. Sumatriptán 50: 56%; 24%.
4º. Naratriptán 2,5: 46%; 16%.
(2): Respuesta en dos ataques; (3): Respuesta en tres ataques.
6. Incidencia de efectos adversos totales (al menos uno, descontados los registrados con placebo):
1º. Almotriptán 12,5; Naratriptán 2,5: 2,5%.
2º. Rizatriptán 10; Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40
(= Sumatr. 100): 13%.
3º. Eletriptán 80: 18%.
7. Efectos adversos sobre SNC:
1º. Almotriptán 12,5: = placebo.
2º. Naratriptán 2,5: 2,5 %.
3º. Rizatriptán 10; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40
(= Sumatriptán 100): 6%.
4º. Eletriptán 80: 11%.
8. Efectos adversos torácicos:
1º. Almotriptán 12,5: = placebo.
2º. Naratriptán 2,5: 0,5%.
3º. Rizatriptán 10: 1,5%.
4º. Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 1,9%.
5º. Eletriptán 80: 2,5%.
A la vista de estos resultados los autores extraen las siguientes conclusiones:
- Todos los triptanes orales son más efectivos que placebo.
- Sumatriptán de 50 mg obtiene resultados prácticamente superponibles a los de sumatriptán 100, con mejor tolerabilidad.
- La falta de respuesta de forma persistente a un triptán es rara (entre un 79% y un 89% de los pacientes responden al menos a uno de tres ataques tratados con triptanes, en términos absolutos).
- Rizatriptán 10 mg es el único que supera a Sumatriptán 100 en todos los indicadores de eficacia. Almotriptán 12,5 mg se aproxima o supera a Sumatriptán 100 en eficacia y tiene una tolerabilidad comparable a la de placebo. Eletriptán obtiene resultados en parámetros de eficacia similares a los de Almotriptán y Rizatriptán; la dosis de 80 mg es peor tolerada.
- El triptán con mayor rapidez de acción es Rizatriptán 10 mg.
- En cuanto a duración del efecto, Eletriptán y Almotriptán aparecen en primer lugar.
(El de mayor semivida es frovatriptán, no incluido en este estudio).
- Factores como una excesiva selección de los pacientes o el tamaño de las muestras pueden limitar la aplicación de los resultados de diferentes ensayos a la práctica clínica habitual.
- La respuesta individual de cada paciente es imprevisible: hay muchos pacientes que no responden a uno o más triptanes y sí lo hacen a otro u otros. Encontrar el mejor tratamiento para un paciente concreto requiere a veces probar varios fármacos. Por tanto, para un adecuado tratamiento de pacientes con Migraña, el médico precisa contar en su repertorio terapéutico con más de un triptán.
- Sumatriptán es el triptán del que se cuenta con mayor experiencia de uso.
- Sumatriptán y Zolmitriptán se presentan, además de en formulación oral, en pulverizador nasal. Sumatriptán es el único que se puede administrar por vía parenteral (en USA, también en supositorios).
- Naratriptán 2,5 mg se caracteriza por una muy buena tolerancia, si bien su eficacia es menor a la de Sumatriptán 100 en todos los parámetros estudiados (puede ser buena opción en crisis de migraña leves-moderadas que no responden a AINEs, o si éstos están contraindicados).
Algunos datos sobre Frovatriptán:
En cuanto a medidas de eficacia, expresadas en ganancia terapéutica, existe un estudio publicado en Headache en 2003 por Ryan R et al que atribuye al fármaco una tasa de ausencia de dolor a las 2 horas de aproximadamente un 10% y de alivio del dolor a las 2 horas de un 24%. Las tasas a las 4 horas suben hasta un máximo de un 26 y un 36% respectivamente. La tolerabilidad de Frovatriptán sería según otros estudios próxima a la de placebo (Parsons AA et al, J Cardiovasc Pharmacol 1998; Graud et al, Headache 2002).
Estudios posteriores sugieren utilidad de este fármaco en pacientes seleccionados. Así, en un trabajo publicado en Neurology por Silberstein et al, Frovatriptán 2,5 mg en dosis única diaria durante 6 días fue útil en el tratamiento preventivo intermitente de la Migraña menstrual o preferentemente relacionada con la menstruación(Sillberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004; 63: 202-3.
Dr. F.J. Molina Martínez. | 
